Vystudovala hereckou školu v Paříži, pak se přestěhovala do New Yorku, kde pracovala jako modelka. Producent Dino De Laurentiis ji obsadil do filmu King Kong (v režii Johna Guillermina).
Jessica byla celkem šestkrát nominována na Oscara, přičemž dvě zlaté sošky získala. Obdiv kritiky jí přinesl remake klasického filmu Pošťák vždy zvoní dvakrát, o rok později se již mohla pochlubit nominací na Oscara za herecký výkon ve filmu Frances. Ještě tentýž rok si zlatou sošku odnesla za vedlejší roli ve filmu Tootsie. Následně vyprodukovala film Drsná země, ve kterém také obsadila hlavní roli, a zahrála si v dramatu Sladké sny.
Za výkony v obou těchto snímcích byla nominována na Oscara. Poté se objevila ve filmech Zločiny srdce, Far North a Americká jednotka, následovaly filmy Muži neutíkají a Hrací skříňka (za který byla nominována na dalšího Oscara). Krátce poté si zahrála v remaku filmu Mys hrůzy Martina Scorseseho a dramatu Noc a město.
Dalšího velkého úspěchu dosáhla v roce 1995 s romantickým dramatem Operace „Blue Sky“, který jí vynesl Oscara i Zlatý glóbus. K jejím dalším filmům patří Rob Roy, Ztracený Izaiáš, Madam Bette, Prokletá farma, Krevní pouto, Titus, Velká ryba a Prozac Nation. S Bobem Dylanem si zahrála ve filmu Inkognito (Masked and Anonymous).
Během jara a léta 2005 hrála Jessica Lange na Broadwayi Amandu Wingfieldovou v Tenessee Williamsově ´Skleněném zvěřinci´. Její broadwayský debut byla role Blanch DuBois v ´Tramvaji do stanice Touha´. Ve stejném roce si zahrála např. ve filmu Zlomené květiny (režie Jim Jarmush), kde se objevila v roli Carmen, jedné z bývalých Donových (Bill Murray) milenek.
V roce 2003 se stala vyslankyní dobré vůle UNICEFu.