John je jedním z nejvšestrannějších hollywoodských herců. Nadšené reakce vzbudil v úloze chytrého podvodníka ve filmu Stephena Frearse Švindlíři a příznivé odezvy od kritiků se dočkal také za své herecké výkony ve filmech
Osm mužů z kola ven,
Řekni cokoliv... a The Sure Thing. Krátce se objevil také v satirickém filmu
Roberta Altmana Hráč a politické komedii
Tima Robbinse Bob Roberts.
V roce 2001 si Cusack zahrál v romantických komediích
Lásce na stopě a
Zlatíčka pro každého a o rok později ve filmu Max. Cusack hrál také ve filmové adaptaci novely Nicka Hornbyho
Všechny moje lásky, na které se podílel také jako jeden z producentů a autorů scénáře. Tento film mu vynesl nominaci na Zlatý glóbus za nejlepší herecký výkon a nominaci na cenu Writers Guild za scénář. V roce 1999 obsadil roli loutkáře v černé komedii
Spike Jonzeho V kůži Johna Malkoviche, za kterou byl nominován na Independent Spirit Award.
V novém Jonzeho filmu Adaptation pak ztvárnil sám sebe v období natáčení filmu
V kůži Johna Malkoviche. Cusack hrál dále ve filmech Cradle Will Rock,
Bláznivá runway,
Tenká červená linie,
Jasný terč (tento film produkoval a je spoluautorem scénáře),
Con Air,
Půlnoc v zahradě dobra a zla,
Vyšší zájem,
Výstřely na Broadwayi,
Stíny a mlha, Tapeheads,
Tlusťoch a chlapeček, Vítejte ve Wellville!,
Mapa lidského srdce, Nejde o peníze a
Za každou cenu.
Zahrál si také v televizním filmu
Jack Bull a propůjčil svůj hlas jedné z postav animované pohádky Anastasia. Cusack je zakladatelem divadelní společnosti New Crime Theater Company, se kterým slaví četné úspěchy. Brzy jej budeme moci vidět ve filmu The Runaway Jury s
Gene Hackmanem a
Dustinem Hoffmanem.
V roce 2005 se objevil jako stavitel lodí Jake Anderson v romantické komedii
Láska na inzerát (režie
Gary David Goldberg). Cusack se však u tohoto filmu zapojil i do práce na scénáři, neboť sám už má na kontě nejeden scénář.