Rodačka z italské Ceseny, Nicoletta Braschi se v roce 1980 přestěhovala do Říma. Studovala herectví na Accademia d’Arte Drammatica u Silvia D’Amica. Svého manžela a spolupracovníka Roberta Benigniho potkala na natáčení jeho režijního debutu Tu me turbi (1983). V následujících letech ztvárnila po jeho boku a pod jeho režijním vedením řadu významných tragikomických rolí (Il Piccolo diavolo/Ďáblík, 1988, Johnny Stecchino/Johnny Stecchino, 1991, Monstrum/Il mostro, 1994, Život je krásný/La vita é bella, 1997, Pinocchio, 2002).

V tragikomedii Tygr a sníh (2005) ztvárnila postavu Vittorie a podílela se na něm rovněž jako producentka. Po manželově boku se objevila i v tragikomedii Jima Jarmusche Mimo zákon (Down by Law, 1986) a coby smutná italská vdova si samostatně zahrála v Jarmuschově povídkovém snímku Tajemný vlak (Mystery Train, 1989). Spolu s Benignim si zahráli i v komedii Syn Růžového pantera (Son of the Pink Panther, režie Blake Edwards, 1993). Jako producentka se představila u jeho filmů Pinocchio a Tygr a sníh.

Jako divadelní herečka zazářila Braschi například v Shakespearově komedii Sen noci svatojanské (režie Claudio Abbado, 2004). Za snímek Ovosodo (režie Paolo Virzí, 1997) získala v roce 1998 Donatellova Davida.