Vyrůstala jako nejstarší z devíti dětí v duchovně založené irsko-velšské rodině v městečku Edison poblíž New Yorku. Na Catholic University ve Washingtonu vystudovala matematiku, filozofii, dramatické umění a vojenskou strategii. Zde také poznala herce Chrise Sarandona, za něhož se 1967 provdala; ve Washingtonu se s ním připojila k divadelnímu souboru Garrick Players, kde sbírala první herecké zkušenosti.

Po návratu do New Yorku působila jako modelka u agentury Eileen Fordové a popularitu jí přinesla úloha v TV seriálu o osudech neprovdané matky dvou dětí A World Apart (1970-71, Oddělený svět). Na film. plátně se poprvé objevila jako dcera boháče Melissa Comptonová, jejíž útěk z domova mezi hippies pro ni končí tragicky, v komedii s kriminální zápletkou Joe (r. J. G. Avildsen).

Zpočátku byla obsazována do úloh naivních dívek, z nichž vyniká zejména cudná Janet Weisseová, která se během deštivé noci náhodně ocitne se svým snoubencem (Barry Bostwick) na výročním sjezdu záhadných bytostí, ve film. adaptaci výstředního rockového muzikálu Richarda O'Briena The Rocky Horror Picture Show (r. J. Sharman).

V roce 1976 se její manželství s Chrisem rozpadlo a prodělala těžké nervové zhroucení. O rok později došlo k zásadnímu zvratu v jejím soukromém životě i profesionální kariéře, neboť francouzský režisér Louis Malle, s nímž se na tři roky citově sblížila, dokázal plně využít její citlivosti, inteligence a herecké tvárnosti. V jeho nostalgickém retrosnímku Děvčátko ztělesnila neworleanskou prostitutku Hattie, jejíž dvanáctiletá dcera (Brooke Shieldsová) se rozhodne pokračovat v matčině řemesle.

Za roli osamělé a zranitelné číšnice Sally, která v komediálním melodramatu Atlantic City prožívá osudový vztah ke stárnoucímu gangsterovi (Burt Lancaster), byla nominována na Oscara 1981 a obdržela kanadskou cenu Genie 1981. Na přelomu 70. a 80. let se příležitostně vracela také na jeviště, kde slavila úspěch mj. v mimobroadwayské inscenaci dramatu Williama Mastrosimonea Krajní situace a na Broadwayi se představila ve hře Goreho Vidala Večer s Richardem Nixonem.

Po dvouleté mateřské dovolené se v pol. 80. let připomněla úlohou rozvedené učitelky hudby Jane Spoffordové, oddaně milující vyslance pekel (Jack Nicholson), v hororové komedii podle stejnojmenného románu Johna Updika Čarodějky z Eastwicku (r. G. Miller). Mnohem víc však zaujala výkonem, oceněným Donatellovým Davidem 1992 a nominací na Oscara 1991, v psychologicko-dobrodružnémém road movie Thelma a Louise (r. R. Scott), kde vytvořila postavu zatrpklé servírky Louise Sawyerové, pro niž a její mladší přítelkyni (Geena Davisová) končí zpočátku nevinný víkendový únik z maloměstské nudy tragicky.

Mezi kandidáty na Oscara 1992 se distala díky úloze Michaely Odoneové, která bojuje s manželem (Nick Nolte) o záchranu pětiletého syna, trpícího nevyléčitelnou chorobou, v dramatu Lék pro Lorenza (r. G. Miller). Cenu BAFTA 1994 a nominaci na Oscara 1994 získala za roli nezkušené advokátky Reggie Loveové, bojující navzdory životu nebezpečným situacím za práva jedenáctiletého chlapce (Brad Renfro), v kriminální komedii podle bestselleru Johna Grishama Nebezpečný klient (r. J. Schumacher).

Laureátkou Oscara 1995 a Donatellova Davida 1995 (+ nominace na Zlatý glóbus 1995) se stala díky roli jeptišky Helen Prejeanové, o jejímž vztahu k odsouzenci na smrt (Sean Penn), kterému se snaží ulehčit poslední chvíle života, vypráví psychologické drama Mrtvý muž přichází (r. T. Robbins).

Vedle svých hereckých aktivit pomáhá jako členka organizace MADRE válečným obětem v Latinské Americe a s divadlem Imagination Workshop provozuje terapeutické produkce pro schizofreniky v losangeleské nemocnici Mount Sinai Hospital. Jejím druhým manželem a otcem dcery byl italský scenárista a režisér Franco Amurri; od 1988 žije s hercem a režisérem Timem Robbinsem, s nímž má syny Jacka (nar. 1989) a Milese (nar. 1992).