Poté, co Alexandre Desplat složil hudbu k více než padesáti evropským filmům a poté co byl nominován na Ceasar Awards, Depslat vtrhl na Hollywoodskou scénu prostřednictvím své hudby k filmu Dívka s perlou (2003), za kterou byl nominován na Zlatý Globus a na cenu BAFTA. Jeho reputace získala na věhlasu i díky hudbě k filmu Hodiny (režie Jonathan Glazer, hraje Nicole Kidman), který si získal neobvyklou chválu v kruzích filmových kritiků po celém světě. Následovala hudba k snímkům The Upside of Anger (hrají Joan Allen a Kevin Costner) a Rukojmí s Brucem Willisem.

V roce 2006 komponuje hudbu k filmu Casanova v režii Lasse Holströma v titulní roli s Heather Ledger a Jeremy Ironsem. I přes jeho nabytý program v Hollywoodu se Desplat vrací k vybraným evropským filmům. Mezi jeho nedávné dílo patří De Battre Mon Coeur s’est Arrêté ( The Beat that My Heart Skipped). Tento film mu přinesl na filmovém festivalu v Berlíně v roce 2005 Silver Bear Award za Nejlepší hudbu.

Jeho řecká matka a francouzský otec se potkali během studií na Berkleyho college v USA. Desplat byl vychováván v klasickém duchu, ale pod neustálým přísunem amerického jazzu a hollywoodské hudby. Tento vliv můžeme slyšet i v jeho hudbě, která vnesla do filmového pojetí í něco nového, unikátního.

Roku 2005 složil hudbu k filmu Syriana režiséra Stephena Gaghana a k filmu Firewall