Herecký talent projevoval už při účinkování ve školních divadelních produkcích. Pro film byl objeven režisérem Joelem Schumacherem, který ho obsadil do titulní role důležitého svědka Marka Swaye v adaptaci právnického thrilleru Johna Grishama Nebezpečný klient.

Následovala další náročná úloha třináctiletého Erika, který svému mladšímu kamarádovi (Joseph Mazzello) pomáhá hledat lék na jeho smrtelnou nemoc, v psychologickém dramatu Lék (r. P. Horton).

Zdařile se vyrovnal se ztvárněním legendární postavy Huckleberryho Finna v adaptaci Twainových příběhů o nerozlučné dvojici kamarádů od Mississippi Tom a Huck (r. P. Hewitt).

Největšího uznání (herecká cena na MFF v Tokiu 1998) dosáhl díky ztvárnění postavy dospívajícího Todda Bowdena, fascinovaného nacistickými zvěrstvy, v přepisu novely Stephena Kinga Nadaný žák (r. B. Singer).

V prosinci 2005 byl Renfro zatčen během tajného zásahu proti drogovým dealerům v Los Angeles a záhy byl obviněn z držení heroinu. O něco později se přiznal k užívání heroinu a metadonu, čímž se "odsoudil" k tříleté podmínce.

V roce 2006 nastoupil odvykací kúru, ale v roce 2007 porušil podmínku, když přestal chodit na hromadná sezení drogově závislých.

Dne 15. ledna 2008 byl nalezen, po noci plné konzumace alkoholu, mrtev ve svém apartmánu v Los Angeles. Oficiální příčina smrti ještě nebyla stanovena.