Eli Roth vtrhl na filmovou scénu v roce 2002 na Filmovém festivalu v Torontu, kde se jeho nezávislý debut Cabin Fever stal předmětem zběsilé licitace mezi sedmi filmovými studii. Film nakonec získala společnost Lions Gate Films, pro níž se následně stal komerčně nejúspěšnějším snímkem roku 2003. Roth za něj v roce 2004 získal ocenění Saturn Award v kategorii The Filmmakers Showcase Award, které porota každý rok uděluje filmaři, jehož považuje za budoucí jedničku ve svém žánru.

Na podobné ocenění byl v témže roce nominován také časopisem Empire. Filmaři jako Peter Jackson Rothovi veřejně vyjádřili podporu prostřednictvím propagačních citátů pro Cabin Fever a Quentin Tarantino jej v časopise Premiere nazval budoucností hororu. Film, který stál celkem 1,5 milionu dolarů, do dnešního dne vydělal přes 100 milionů.

V roce 2005 natočil horrorovi snímek Hostel, který produkoval Quentin Tarantino. Tento nízkorozpočtový film poražel v Americe v návštěvnosti i takové hity, jakým byl King Kong (2005) od Petera Jacksona. Je to příběh dvou kamarádů, kteří se vydají do Evropy, konkrétně na Slovensko, aby si tam užili s místními kráskami. Zdánlivě pohodový běh událostí však brzy vystřídá kruté procitnutí. Oba cestovatelé si uvědomí, že se rychle noří do čím dál tím děsivější situace, která je stejně nebezpečná a temná jako nejzvrácenější zákoutí lidské duše. Kolem Hostelu se strhla nevídaná vlna kritiky hlavně na Slovensku, kde se děj filmu odehrává. Natáčení probíhalo na území České republiky.

Mezi jeho nadcházející režijní projekty patří originální teenagerská komedie Scavenger Hunt, kterou napsal pro Universal Studios, psychologický horor The Box, na jehož scénáři spolupracoval s Richardem Kellym (Donnie Darko), a remake hororu The Bad Seed v produkci Warner Brothers.

V listopadu 2014 se oženil s chillskou modelkou Lorenzou Izzo.