Frank Anthony Grillo se narodil jako nejstarší ze tří sourozenců 8. 6. 1965 ve státě New York. Ke hraní přičichl už na střední škole. Byl také talentovaným atletem a jeho snem bylo provozovat sport profesionálně. Přesto, jeho rodiče měli jiné představy a Frank dokončil vysokoškolská studia na New Yorské Univerzitě. Strávil jeden rok prací na Wall Street, než konečně dostal příležitost hrát v reklamě na pivo. Následně se Frank objevil v 25 dalších reklamách. Frank Grillo je známý seriálový herec, objevoval se velmi často v takzvaných mýdlových operách (např. „Mladí a neklidní“). V roce 1998 byl dokonce zvolen jedním z nejkrásnějších herců mýdlových oper. Známe ho i z filmů „Minority Report“, či „Prostě sexy“. Objevil se také v instruktážním videu o fitness („Autonomy: Power Abs“)

Frank Grillo má dva syny, jednoho se svou první ženou (Remy 1990) a druhého (Liam 2004) se svou nynější ženou, herečkou Wendy Moniz. Žije střídavě v Los Angeles a v New Yorku. Mezi jeho koníčky patří lakros, jízda na kole, jezdectví a basketbal.