Je třetí ze čtyř dětí albánských přistěhovalců. Jeho starší bratr John Belushi, který se proslavil jako pódiový, TV a film. komik, zemřel 1982 na předávkování drogami. Po absolvování DuPage College vystudoval dramatické umění na Southern Illinois University. Dva roky byl členem známé improvizační divadelní skupiny Second City v Chicagu, v níž působili mj. jeho bratr John, Bill Murray a Alan Alda. Podnikl turné po USA s operetou Gilberta a Sullivana Piráti z Penzance a na divadle hrál v dramatu Sama Sheparda Opravdový Západ.

Záhy se uplatnil také v TV, kde nejprve vystupoval v komediálních seriálech Who's Watching the Kids? (1978, Kdo hlídá děti?) a Working Stiffs (1979, Pracující blbci). Jako autor a interpret komických skečů se představil v oblíbeném TV pořadu Saturday Night Live. Před film. kamerou sbíral zkušenosti od poč. 80. let, prosadil se však až 1986, kdy na sebe upozornil ve čtyřech žánrově odlišných filmech. V politickém dramatu Salvador (r. O. Stone) ztělesnil autentickou postavu nemotorného diskžokeje dr. Rocka a v milostné komedii Ohledně minulé noci... (r. E. Zwick) si zopakoval roli sexem posedlého Bernie Litka, jakou vytvořil již 1979 v původní jevištní inscenaci hry Davida Mameta Sexuální perverzity v Chicagu.

Mezinárodní popularitu mu přinesla zejm. úloha chicagského policejního seržanta Arta Ridzika, který při pátrání po gruzínském pašerákovi drog spolupracuje se sovětským policistou (Arnold Schwarzenegger), v kriminálním filmu Rudé horko (r. W. Hill). Třebaže si J. B. vyzkoušel své schopnosti ve snímcích nejrůznějších žánrů, nejlepší kreace předvedl zejm. v postavách s tragikomickými rysy.