Kaley Christina Cuoco se narodila 30. listopadu 1985 v Camarillu, v Kalifornii rodičům Garymu a Layne Cuoco. Jejich příjmení má italský původ a znamená něco jako „vařit“. Kaley má mladší sestru Brianu.

Modelkou se stala již v šesti letech a v sedmi si vystřihla svoji první roli – v televizním filmu Quicksand (Pohyblivý písek) . Hostovala ve spoustě seriálů, ve dvanácti si zahrála ve filmu Perfektní záskok a v patnácti se svou vrstevnicí – v té době rovněž začínající herečkou – Michelle Trachtenberg – ve filmu To ani nemůže být nebe.
Ve Spojených státech ji roku 2002 proslavil seriál 8 jednoduchých pravidel.
V devatenácti se ji do rukou dostala nabídka na zajímavou roli pubertální dcery Amandy guvernérky státu Kalifornie v katastrofickém filmu Deset a půl stupně. Od roku 2005 vystupuje v poslední sérii Čarodějek jako Billie, mladá svěřenkyně sester Halliwellových. Tato role ji vynesla zatím asi největší popularitu. Od roku 2007 hraje jednu z hlavních postav populárního sitcomu Teorie velkého třesku - Penny.

Ve volném čase Kaley ráda hraje tenis (je dokonce členkou týmu amatérské divize Jižní Kalifornie), bowling, nakupuje, baví se s kamarády, tancuje hip-hop, jezdí na koni nebo hraje na bicí. Říká, že stačí 10 minut „mlácení do bubnů“ a je z ní jiný člověk…