Lee Van Cleef se objevoval především ve filmových westernech. Díky svým ostrým rysům a pronikavým očím byl často obsazován do rolí darebáků. Leckdy nešlo o role hlavní, přesto postavy, které ztvárnil, zanechávaly nesmazatelný dojem.

V 50.letech účinkoval v amerických klasických westernech a v tzv. "noir filmech",kde se právě uplatnil svými zápornými postavami.

Jeho kariéru zastavila v roce 1958 účast ve vážné dopravní nehodě, kvůli níž byl nucen odejít z hraní.

V polovině 60.let se jeho kariéra znovu rozjela díky italskému režisérovi Sergio Leone, jenž jej spolu s Clint Eastwoodem obsazuje do svých tzv."spaghetti westernů" - Pár dolarů navíc nebo Hodný,zlý a ošklivý. Od této chvíle se objevuje v řadě dalších takto laděných westernů a je v nich takříkajíc hvězdou.

Lee Van Cleef byl pravděpodobně třikrát ženatý. Zemřel v Kalifornii 16.12.1989 na infarkt.