Mads Mikkelsen je ve svém rodném Dánsku přední mužskou hereckou hvězdou a těší se velké pozornosti v celé Skandinávii. Jako dítě se věnoval gymnastice, poté se stal profesionálním tanečníkem a nakonec se přiklonil k herectví a začal studovat na Arhus Theatre School. V Dánsku se stal doslova přes noc hvězdou díky seriálu z policejního prostředí Unit 1, který získal International Emmy v kategorii nejlepší seriál - drama.

Do jeho obsáhlého portfolia rozmanitých filmových rolí patří titulní úloha v dramatu Susanne Bier Open Hearts, která mu v roce 2003 vynesla ocenění Zulu a nominace na cenu Dánské Akademie a Cenu dánských filmových kritiků. Další titulní role ztvárnil ve filmech Dina s Gerardem Depardieuem, Shake it All About režisérky Helly Joof, Wilbur se chce zabít Lonea Scherfiga a komediích Blikající světla a Řezníci Anderse Thomase Jensena. Za posledně jmenovaný film byl nominován na cenu Dánské Akademie a Cenu dánských filmových kritiků v kategorii nejlepší herec.

V roce 2005 se objevil v dalším filmu Anderse Thomase Jensena Adam‘s Apples, který měl premiéru na Filmovém festivalu v Torontu a Mikkelsenovi vynesl další cenu Zulu. Dále si zahrál také ve filmu Susanne Bier After the Wedding a následně také ve švédském thrilleru Exit Petera Lindmarka.
Jeho hollywoodským debutem bylo historické akční drama Král Artuš Antoinea Fuquy s Clivem Owenem a Keirou Knightley.

Roku 2006 si zahrál spolu s Danielem Craigem v bondovce Casino Royale (režie Martin Campbell)