Maria Bello získala cenu Screen Actors Guild Award za svůj výkon v roli silné a zároveň citlivé pediatričky Dr. Anny Del Amico v televizní sérii Pohotovost. Záhy poté se stala jednou z nejvyhledávanějších hvězd současnosti. Debutovala v televizní sérii Pan a paní Smithovi , kde jí byl hereckým partnerem Scott Bakula. Natáčení tohoto dobrodružství špiónů vyžadovalo, aby se z této nadané herečky na chvíli stala i kaskadérka. Dodnes prohlašuje, že kousky, které se pro tento film naučila, stále ovládá.

Objevila se po boku Bena Stillera a Liz Hurley ve snímku Půlnoc nikdy nekončí či vedle Mela Gibsona v Odplatě. V produkci Jerryho Bruckheimera se v roli tvrdé barmanky Lil, která v New Yorku provozuje odvázaný bar Coyote Ugly, objevila ve filmu Divoké kočky.

V roce 2000 se vrátila z Číny, kde natáčela projekt pro sály systému IMAX China: The Panda Adventure. Tento film je založen na autobiografické knize Ruth Harkness “Lady and the Panda.” Příběh kombinuje spektakulární záběry cizích zemí se scénami s pandami obrovskými.

Z dalších filmů jmenujme např. Auto Focus: Muži uprostřed svého kruhu, 100-Mile Rule, Smolař, Tajemné okno, Silver City, Assault on Precinct 13, Sisters, The Dark.

Bello založila Dream Yard Drama Project for Kids, což je nevýdělečný umělecký a vzdělávací program pro děti z Harlemu. Při cestování po Africe a Asii se naučila, jak pomáhat a vzdělávat děti z rodin, které si nemohou dovolit investice do studií svých potomků. Proto je jednou z nejaktivnějších stoupenkyň organizace Save The Children.

V roce 2005 si Maria Bello zahrála jednu z hlavních rolí ve filmu Dějiný násilí (režie David Cronenberg). Objevila se zde jako právnička Edie, které se změní celý život poté, co jejiž manžel Tom (Viggo Mortensen) zabije v sebeobraně dva kriminálníky, kteří přepadli jeho bistro.