Marley Shelton diváky poprvé zaujala rolí Margaret, přítelkyně Tobeyho Maguirea v úspěšném snímku Městečko Pleasantville a od té doby se objevuje v dalších rolích, kterými potvrzuje svou všestrannost. V současné době hraje hlavní ženskou roli v seriálu Jerryho Bruckheimera Eleventh Hour.

Do kin v roce 2009 přichází její nový snímek Untitled v režii Jonathana Parkera. Film měl premiéru 18. září 2009. Shelton byla také k vidění v komedii režiséra Sebastiana Gutierreze Women in Trouble, která měla premiéru na letošním festivalu South by Southwest. Objeví se také ve filmu Tima Chamberse Our Lady of Victory, který je v současné době ve stádiu postprodukce.

Mezi další její významné role patří například role v biografickém snímku Olivera Stonea W a ve dvojfilmu Roberta Rodrigueze a Quentina Tarantina Grindhouse, kde si v části Planeta teror zahrála doktorku Dakotu Block a mihla se i v Tarantinověčásti Auto zabiják. K vidění byla také ve filmu Poslední polibek, který napsal Paul Haggis a režíroval Tony Goldwyn. S Robertem Rodriguezem už dříve spolupracovala na filmu Sin City. Vidět jsme ji mohli i v celé řadě dalších filmů, například Nechoďte klepat na dveře, Grand Theft Parsons, Holky z lepší společnosti, Polibkem to začíná, Bubliňák, Sugar & Spice, Nepolíbená a v řadě dalších.

Na filmových plátnech debutovala v roce 1991 rolí ve snímku Grand Canyon.