Matt Groening je jedním z pěti dětí animátora a producenta Homera a učitelky Margaret Groeningových. Jeho starší bratr se jmenuje Mark a sestry jsou Patty, Lisa a Maggie. Jeho bratrancem je režisér a scénárista Craig Bartlett.

Během studia na Lincolnově střední škole v Portlandu byl studentským presidentem. Již tehdy kreslil. Potom vystudoval Evergreen State College v Olympii ve státě Washington, kde byl v posledním roce studia redaktorem školních novin.

V roce 1987 se oženil s Deborah Caplan, v roce 1991 se jim narodil syn Homer a v roce 1993 syn Abe. Manželství skončilo rozvodem v roce 1999.

V polovině 80. let 20. st. se přestěhoval do Los Angeles, kde pracoval jako novinář. Mimo jiné pokračoval v kreslení komiksu Life in Hell (Život v pekle), který dosud vychází v mnoha novinách a byl vydán v sérii knih School is Hell (Škola je peklo), Love is Hell (Láska je peklo), Work is Hell (Práce je peklo) a The Big Book of Hell (Velká kniha pekla). Life in Hell si získal pozornost Hollywoodského producenta a zakladatele Gracie Films Jamese Brookse, který sháněl vatu do pořadu The Tracey Ullman Show vysílaného stanicí FOX. Požádal proto Groeninga o sérii krátkých skečů. Později byl formát rozšířen, 17. prosince 1989 byl poprvé odvysílán dvacetiminutový díl (v češtině Vánoce u Simpsonových). Pozornost, kterou nový seriál vzbudil, mu pak vynesla místo v hlavním vysílacím čase.

Je rovněž autorem surrealistického komiksu Akbar and Jeff, jehož postavičky se poprvé objevily v roce 1984 v Life in Hell.

Další velmí úspěšný Groeningův animovaný seriál Futurama se na obrazovkách objevil v roce 1999.