Vyrůstal s matkou a starší sestrou v chicagské černošské čtvrti South Side. Po maturitě začal studovat sdělovací prostředky na Alcornově státní univerzitě v Mississippi, ale školu opustil, aby mohl podporovat rodinu. Pracoval jako kopáč pro plynárenskou společnost a také v ochrance divadelního souboru, což mu umožnilo několik menších výstupů na jevišti. V 80. letech přesídlil do Los Angeles, kde se díky mohutné postavě (219 cm,142 kg) uplatnil jako bodyguard.

Mezi jeho zaměstnavatele patřili mj. herci Will Smith, Martin Lawrence a Jamie Foxx, kteří mu dohazovali drobné úlohy ve filmu a v TV. Duncan účinkoval v mýdlové opeře The Bold and the Beautiful (1992-94, Báječní a bohatí ČTV) a jako host se objevil v TV seriálech Renegade (Odpadlík - ČTV), The Fresh Prince of Bel-Air (Fresh Prince - ČTV), Married… With Children (Ženatý se závazky - ČTV), Weird Science (Průšvihy s čarováním - ČTV), The Jamie Foxx Show, Sparks, The Wayans Bros., Built to Last (Stavba, která vydrží), Arli$$ a Sister, Sister (Sestra, sestra).

Z úloh osobních strážců a vyhazovačů se vymanil až rolí Médi Kurleenbeara, jednoho z party naftařů v úspěšném katastrofickém snímku Armageddon (r. M. Bay). Prosadil se úlohou odsouzeného vraha Johna Coffeyho, za jejíž vynikající ztvárnění v působivém vězeňském dramatu Zelená míle (r. F. Darabont) byl nominován na Oscara 1999 a na Zlatý glóbus 1999.

Michael Clarke Duncan si v roce 2005 zahrál ve filmu režiséra Roberta Rodrigueze, Sin City - město hříchu. Objevil se zde v povídce "Velká tučná zabijačka" jako Manute, který dokáže dát takovou ránu pěstí, jako by vás zasáhl nákladní vlak. Je záhadný a zároveň smrtelně nebezpečný. Michael Clarke Duncan, který již dříve zazářil ve snímku Daredevil, natočeném také podle komiksu autora Sin City, Franka Millera byl nadšený z možnosti opět ztvárnit Millerovo dílo… ale ve zcela novém stylu. Svoji postavu vnímá jako moderní mýtus. Dle jeho slov je Manute chlap, který splní jakýkoliv příkaz. I když je do krve zbitý, vždy vstane a bojuje dál.

Dne 3.září.2012 zemřel na srdeční záchvat.

Autor: Miloš Fikejz