Narodila se 30. září, roku 1964 v italském Cittá di Castello, jako Monica Anna Maria Belluci. Monica si získala pozornost diváků díky snímku Giuseppe Tormanora Malena a francouzskému filmovému hitu The Brotherhood of the Wolf. Svou cestu k vrcholu zahájila v Miláně, kde se během studií nechala přemluvit, aby zkusila dráhu modelky. Poté, co režisér Dino Risi uviděl její fotografii v časopise, získala roli v televizním filmu Vita Coi Figli.

Belucci vzbudila také pozornost režiséra Francise Forda Coppoly, který ji obsadil do role jedné z žen slavného upíra ve svém filmu Dracula. Po svém americkém debutu v tomto filmu se Belucci vrátila do Itálie a natočila několik dalších snímků jako IL Cielo ? Sempre Pi? Blu, Palla di Neve nebo I Mitici. Velkého úspěchu dosáhla s thrillerem Byt, za který získala francouzskou filmovou cenu César. Od té doby natočila sedm filmů se svým manželem. Poslední z nich, Irreversible, byl vybrán jako soutěžní snímek na filmovém festivalu v Cannes.

Mezi její další filmy patří V podezření, Franck Spadone, Le Plaisi a Mediterranees. Brzy ji budeme moci vidět po boku Keanu Reevese a Laurence Fishburna ve dvojici pokračování The Matrix Reloaded a Matrix Revolutions a ve filmu The Passion, jehož režie se ujal Mel Gibson.

Mluví italsky, francouzsky, anglicky a aramejsky.