Nicholas Brendon jako rodák z Kalifornie navštěvoval školu v Santa Claritě, kde hrál baseball. Původně se chtěl baseballu věnovat profesionálně, ale to se ukázalo býti nemožným kvůli vážnému zranění. Rozhodl se věnovat herectví, první příležitost byla v podobě reklam. Měl příležitost prohlédnout si pozadí natačení v roli asistenta produkce, což ho přivedlo k několika konkurzům. Má rád baseball, basketball a táboření. Má jednovaječné dvojče, bratra Kellyho ktery si zahral ve dvou dílech Buffy.V roce 2001 se oženil s Tressou DiFiglia a v roce 2007 se rozvedli.