Po rozvodu rodičů žil s matkou-spisovatelkou a se dvěma sourozenci v Daytonu v Ohiu, odkud se, když mu bylo dvanáct let, všichni přestěhovali do Los Angeles. Od dětství se věnoval divadlu a velmi brzy se uplatnil v TV reklamách. Profesionální herecké zkušenosti získával při účinkování v pořadech místních TV stanic. Do širšího diváckého povědomí vstoupil jednou z hlavních úloh v komediálním TV seriálu A New Kind of Family (1979-80, Nový druh rodiny) a úspěšně si počínal v seriálech a pilotních snímcích A Matter of Time (Záležitost času), Schoolboy Father (Otec žákem), Mean Jeans (Špinavé jeansy) nebo Thrills and Chills.

Obrat v jeho kariéře nastal 1983, kdy debutoval před film. kamerou jako maloměstský rebel Sodapop Curtis v dramatu z prostředí mládežnických gangů 50. let Outsideři (r. F. F. Coppola); také byl nominován na Zlatý glóbus 1983 za roli chlapce, který se musí podrobit transplantaci srdce, v TV dramatu Čtvrteční dítě. Díky svým pronikavě modrým očím, těméř žensky jemným rysům tváře a atletické postavě byl zpočátku hojně obsazován do rolí citově nezkušených a nevyrovnaných studentů (mj. Třída, Hotel New Hampshire a Oxfordské blues).

Přechod ke složitějším charakterům znamenala postava zraněného saxofonisty Billa, u jehož nemocničního lůžka se sejdou bývalí spolužáci a navzájem si konfrontují své osobní problémy, v melancholické komedii Eliášův oheň (r. J. Schumacher). Ještě náročnější kreaci, jež mu vynesla další nominaci na Zlatý glóbus 1986, předvedl v postavě mentálně retardovaného mladíka Roryho, který touží po lásce, v melodramatu Návraty (r. D. Petrie).

V letech 1988-89 se stal středem zájmu novinářů, když byl objeven pornografický videosnímek, který před lety natočil v Atlantě a v němž jako protagonista také vystupuje. 1992 se poprvé představil na Broadwayi ve hře Zastrčený hotýlek. Krátce měl za manželku začínající herečku Melissu Gilbertovou a 1991 se oženil s uměleckou maskérkou Shirley Birkhoffovou. Jeho o čtyři roky mladší bratr Chad Lowe je rovněž hercem.